Actelion startet Phase III der klinischen Entwicklung für neuartiges Antibiotikum Cadazolid bei Patienten mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe
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Actelion startet Phase III der klinischen Entwicklung für neuartiges
Antibiotikum Cadazolid bei Patienten mit Clostridium-difficile-assoziierter
Diarrhoe
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ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 10. September 2013 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute
bekannt, dass das Unternehmen ein klinisches Entwicklungsprogramm der Phase III
zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cadazolid bei Patienten mit
Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) aufnehmen wird.
ÜBER DAS PHASE-III-PROGRAMM
Das Phase-III-Programm besteht aus zwei identischen multizentrischen,
randomisierten Doppelblindstudien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von
Cadazolid (250 mg zweimal täglich zur oralen Verabreichung über einen Zeitraum
von zehn Tagen) mit Vancomycin (125 mg viermal täglich zur oralen Verabreichung
über einen Zeitraum von zehn Tagen) bei Personen mit Clostridium-difficile-
assoziierter Diarrhoe (CDAD) verglichen wird.
Das Programm ist darauf ausgelegt zu überprüfen, ob die unmittelbare klinische
Reaktion bei CDAD-Patienten nach Verabreichung von Cadazolid nicht schwächer
ausfällt als bei Gabe von Vancomycin und ob Cadazolid Vancomycin hinsichtlich
der nachhaltigen klinischen Reaktion überlegen ist.
Das Programm wird voraussichtlich mehr als 1.250 Patienten weltweit umfassen,
mit deren Rekrutierung im vierten Quartal 2013 begonnen werden soll.
Dr. Dale Gerding, Professor für Medizin an der Stritch School of Medicine der
Loyola Universität von Chicago in Maywood, Illinois, und forschender Arzt am
Hines Veterans Affairs Hospital in Hines, Illinois, sowie Vorsitzender des
Lenkungsausschusses für Cadazolid, kommentierte: "Die Ergebnisse der
explorativen Phase-II-Studie weisen darauf hin, dass Cadazolid sowohl
hinsichtlich der klinischen als auch der nachhaltigen Heilungsrate zahlenmässig
ähnliche oder bessere Werte erzielte als Vancomycin. Diese Ergebnisse sprechen
für die Aufnahme des Phase-III-Programms in einer grösseren Patientenpopulation,
dabei sollen auch Patienten mit eingeschlossen werden, deren CDAD von
hochansteckenden Bakterienstämmen verursacht wurde."
Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "Mit dem Phase-III-
Programm zu Cadazolid werden wir auf die für den Erfolg einer neuartigen CDAD-
Therapie wesentlichen klinischen und kommerziellen Anforderungen eingehen und
uns vor allem darauf konzentrieren, Patienten eine sinnvolle
Behandlungsalternative zur Verfügung zu stellen. Der Nachweis einer verbesserten
nachhaltigen Heilung im Vergleich zu Vancomycin auch bei hypervirulenten
Bakterienstämmen kommt dem drängendsten medizinischen Bedarf weitmöglichst
entgegen. Das vielversprechende Profil von Cadazolid unterstreicht das
Engagement von Actelion bei der Entdeckung neuer Klassen von Antibiotika mit
geringeren Risiken hinsichtlich der Bildung von Resistenzen."
Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Phase-III-Studien dürfte später die
weltweite Zulassung für das Produkt beantragt werden.
PRÄSENTATION VON DATEN ZU CADAZOLID ANLÄSSLICH DER ICAAC 2013
Daten zu Cadazolid werden derzeit anlässlich der 53. Interdisziplinären
Konferenz zu antimikrobiellen Wirkstoffen und Chemotherapie (Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ICAAC) 2013 in Denver,
Colorado, in den USA präsentiert:
Professor Dale N. Gerding, Loyola Universität, Maywood, Illinois, USA, wird im
Rahmen der am Dienstag, 10. September 2013 von 12:00 - 14:00 Uhr Ortszeit
stattfindenden Poster-Session 018: "Clostridium difficile" eine
Posterpräsentation (K-168) zu "Empfindlichkeit und Typisierung von Clostridium-
difficile-Isolaten aus einer Phase-II-Studie zu dem neuartigen Antibiotikum
Cadazolid (CDZ) bei CD-assoziierter Diarrhoe" ["Susceptibility and typing of
Clostridium difficile (CD) isolates from a phase 2 study of the novel
antibiotic, cadazolid (CDZ), in CD-Associated Diarrhea (CDAD)]" halten.
Dr. Alison Mackie, Actelion Pharmaceuticals Ltd, wird im Rahmen der am Dienstag,
10. September 2013 von 12:00 - 14:00 Uhr Ortszeit stattfindenden Poster-Session
004: "Pharmakokinetik/Pharmakodynamik neuer Antiinfektiva" ["Pharmacokinetics/
Pharmacodynamics of New Anti-Infective Agents"] ein Poster (A-008) zu folgendem
Thema präsentieren: "Cadazolid, ein neuartiges wirkungsvolles Antibiotikum gegen
Clostridium difficile: minimale systemische Exposition mit Cadazolid bei
Personen mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe" ["Cadazolid, a Novel
Potent Antibiotic against Clostridium Difficile: Minimal Systemic Cadazolid
Exposure in Subjects with Clostridium Difficile Associated Diarrhea"].
Dr. Rodrigo E. Mendes, JMI Laboratories, North Liberty, Iowa, USA, wird im
Rahmen der am Dienstag, 10. September 2013, von 12:00 - 14:00 Uhr stattfindenden
Poster-Session 016: "Gegen grampositive Bakterien gerichtete antimikrobielle
Aktivität" ["Antimicrobial Activity against Gram-Positive Bacteria"] ein Poster
(E-144) zu "Aktivität von Cadazolid gegen grampositive klinische Isolate,
einschliesslich Linezolid-resistenter Untergruppen mit definierten
Resistenzmechanismen" ["Activity of cadazolid against Gram-positive clinical
isolates, including linezolid-resistant subsets with defined resistance
mechanisms"] präsentieren.
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Anmerkungen für Herausgeber
ÜBER CADAZOLID
Das neuartige Antibiotikum Cadazolid hat eine stark inhibierende Wirkung auf die
Proteinsynthese von Clostridium-difficile und führt zur massiven Unterdrückung
der Bildung von Toxinen und Sporen. In präklinischen Studien erwies sich
Cadazolid in vitro als wirkungsvoll gegen Clostridium difficile-Isolate und
ebenso in einem menschlichen Darmmodell bei Clostridium-difficile-assoziierter
Diarrhoe (CDAD) mit nur geringen Auswirkungen auf Bakterien der normalen Darm-
Mikroflora. Darüber hinaus zeigte Cadazolid eine geringe Neigung zur
Resistenzbildung.
Aufgrund der geringfügigen Resorption von Cadazolid kommt es zu hohen
Konzentrationen im Lumen des Darms und einer geringen systemischen Belastung
selbst bei schweren Fällen von CDAD, bei denen die Darmwand schwer geschädigt
und die Durchlässigkeit für Medikamente möglicherweise erhöht sein kann. Die in
Präklinik und Klinik beobachteten Pharmakologie- und Sicherheitsprofile von
Cadazolid sprechen für die weitere klinische Entwicklung.
ÜBER DIE UNTERSUCHUNGEN VON CADAZOLID IN PHASE II
Cadazolid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelt verblindeten
Phase-II-Studie als therapeutisch explorative Studie mit Referenzsubstanz in
Parallelgruppen untersucht. In der Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und
Verträglichkeit von drei unterschiedlichen, über zehn Tage hinweg zweimal
täglich oral verabreichten Dosierungen von Cadazolid (250 mg, 500 mg oder 1.000
mg bid) bei Patienten mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD)
untersucht. Als Referenzsubstanz wurde oral verabreichtes Vancomycin (125 mg qid
über einen Zeitraum von zehn Tagen) verwendet, die gängige Standardbehandlung
bei CDAD. Die Studie wurde im Dezember 2012 abgeschlossen und umfasste 84
Patienten mit leichten bis schweren Formen von CDAD.
Die Ergebnisse der Phase-II-Studie weisen darauf hin, dass die Wirkung aller
Dosierungen von Cadazolid bei zentralen Endpunkten wie der klinischen CDAD-
Heilungsrate und der nachhaltigen Heilungsrate zahlenmässig ähnlich oder besser
als bei Vancomycin ausfällt. Die klinische Heilungsrate war definiert als
Abklingen der Durchfallerkrankung ohne weiteren Behandlungsbedarf für CDAD bei
der Analyse innerhalb 24 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis im
Rahmen der Behandlung, während die nachhaltige Heilungsrate als Abklingen der
Diarrhoe ohne Rückfall über einen Zeitraum von bis zu vier Wochen nach
Beendigung der Behandlung festgelegt war. Die Rezidivraten lagen zahlenmässig
bei allen Dosierungen von Cadazolid niedriger als bei Vancomycin.
Cadazolid erwies sich als sicher und gut verträglich. Bis heute wurden keine
sicherheitsrelevanten Ereignisse verzeichnet.
ÜBER CLOSTRIDIUM-DIFFICILE-ASSOZIIERTE DIARRHOE
Clostridium difficile ist ein grampositives, anaerobes, sporenbildendes
Bakterium, das als die häufigste Ursache für nosokomiale Diarrhoe gilt. Durch
Clostridium difficile verursachte Diarrhoe (CDAD oder CDI für Clostridium-
difficile-Infektion) ist das Ergebnis einer übermässigen Vermehrung von
toxinbildenden Bakterienstämmen von Clostridium difficile im Kolon und kann sich
vor allem während oder nach einer Therapie mit Breitbandantibiotika zu einer
schweren bis lebensbedrohlichen Krankheit entwickeln. CDAD stellt ein
beträchtliches Gesundheitsproblem dar und ist eine der führenden Todesursachen
bei Krankenhausaufenthalten von älteren Menschen. In den vergangenen Jahren
haben Häufigkeit und Schwere von CDAD-Erkrankungen in der westlichen Welt
zugenommen. Neue, hypervirulente und hochansteckende Clostridium-difficile-
Stämme wurden entdeckt, die durch vermehrte Toxinbildung und andere virulente
Faktoren gekennzeichnet sind und erworbene Resistenzen gegen Fluorchinolone wie
Moxifloxacin aufweisen.
CDAD wird heute üblicherweise mit Antibiotika wie Vancomycin und Metronidazol
behandelt. Die Heilungsraten liegen im Allgemeinen bei 85-90%, die Rückfallraten
für beide Medikamente sind mit 15-30% allerdings problematisch. Clostridium
difficile produziert antibiotikaresistente Sporen, die eine Behandlung mit
Antibiotika und eine routinemässige Desinfektion überstehen. Sporen, die im Darm
von Patienten und/oder in der Spitalumgebung überleben, könnten bei erneuten
Infektionen und Rückfällen bei CDAD eine wesentliche Rolle spielen. Es wird
berichtet, dass Vancomycin und Metronidazol in vitro in subinhibitorischer
Konzentration die Bildung von Sporen fördern.
In den vergangenen 30 Jahren wurde mit Fidaxomycin nur ein einziges neues
Antibiotikum für diese Indikation zugelassen. Damit besteht nach wie vor ein
Bedarf an neuen Medikamenten mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere an
Antibiotika mit niedrigen Rezidivraten, die eine wirksame Behandlung von
Infektionen ermöglichen, die durch hypervirulente Bakterienstämme verursacht
wurden.
PRÄSENTATIONEN AM ICAAC
Gerding D, Best E, Buitrago M, Cornely O, Hecht D, Nord CE, Sambol S, Talbot G,
Wilcox M, Charef P, El-Akkad T, Kracker H, Locher HH, Louie T. Susceptibility
and typing of Clostridium difficile (CD) isolates from a phase 2 study of the
novel antibiotic, cadazolid (CDZ), in CD-Associated Diarrhea (CDAD).
["Empfindlichkeit und Typisierung von Clostridium-difficile-Isolaten aus einer
Phase-II-Studie zu dem neuartigen Antibiotikum Cadazolid (CDZ) bei CD-
assoziierter Diarrhoe"] Poster (K-168), präsentiert anlässlich der 53.
jährlichen Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC) vom 10.-13. September 2013 in Denver, Colorado, USA.
Mackie AE, Desnica B, Nicolas LB, Louie T, Dingemanse J. Cadazolid, a Novel
Potent Antibiotic against Clostridium Difficile: Minimal Systemic Cadazolid
Exposure in Subjects with Clostridium Difficile Associated Diarrhea.
["Cadazolid, ein neuartiges wirkungsvolles Antibiotikum gegen Clostridium
difficile: minimale systemische Exposition mit Cadazolid bei Personen mit
Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe "] Poster (A-008), präsentiert
anlässlich der 53. jährlichen Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy (ICAAC) vom 10.-13. September 2013 in Denver, Colorado, USA.
Mendes RE, Rhomberg PR, Locher HH, Jones RN. Activity of cadazolid against Gram-
positive clinical isolates, including linezolid-resistant subsets with defined
resistance mechanisms. ["Aktivität von Cadazolid gegen grampositive klinische
Isolate, einschliesslich Linezolid-resistenter Untergruppen mit definierten
Resistenzmechanismen"] Poster (E-144) präsentiert anlässlich der 53. jährlichen
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) vom
10.-13. September 2013 in Denver, Colorado, USA.
Literaturhinweise
1. Louie T, Buitrago M, Cornely O, Kracker H, Rangaraju M, Charef P.
Multicentre, double-blind, randomised, phase 2 study evaluating the novel
antibiotic, cadazolid, in subjects with Clostridium difficile-associated
diarrhoea. "Late-breaker" Poster (LB-2956), präsentiert anlässlich der 23.
Europäischen Jahrestagung zu klinischer Mikrobiologie und
Infektionskrankheiten (European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases, ECCMID) vom 27.-30. April 2013 in Berlin, Deutschland.
2. Rashid M-U, Martinez Lozano H, Weintraub A, Nord CE. Activity of cadazolid
against clinical isolates of Clostridium difficile. Mündlicher Vortrag
anlässlich der 23. Europäischen Jahrestagung zu klinischer Mikrobiologie und
Infektionskrankheiten (European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases, ECCMID) vom 27.-30. April 2013 in Berlin, Deutschland.
3. Caspers P, Ritz D, Locher H, Bruyere T, Schroeder S, Pfaff P, Knezevic A,
Dos Santos M, Hubschwerlen C, Keck W. Cadazolid, a new quinolonyl-
oxazolidinone antibiotic with potent activity against Clostridium difficile
inhibits protein synthesis also in linezolid-resistant strains. Poster (P-
1658), präsentiert anlässlich der 23. Europäischen Jahrestagung zu
klinischer Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (European Congress of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ECCMID) vom 27.-30. April
2013 in Berlin, Deutschland
4. Seiler P, Enderlin M, Chen X, Pfaff P, Boehme M, Locher HH, Fournier E,
Klenik A, Clozel M, Kelly CP, Keck W. Activity of Cadazolid in Animal
Models of Clostridium difficile Infection. Poster (P-1657), präsentiert
anlässlich der 23. Europäischen Jahrestagung zu klinischer Mikrobiologie und
Infektionskrankheiten (European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases, ECCMID) vom 27.-30. April 2013 in Berlin, Deutschland.
5. Baldoni D, Gutierrez M, Timmer W, Dingemanse J. Cadazolid, a novel
antibiotic with potent activity against Clostridium difficile: safety,
tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects following single and
multiple oral doses. Poster (A-1273), präsentiert anlässlich der 52.
Jahrestagung der Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy (ICAAC) vom 9.-12. September 2012, in San Francisco, USA.
6. Baines SD, Crowther GS, Todhunter SL, Freeman J, Wilcox MH. In vitro
activity of cadazolid (ACT-179811) against Clostridium difficile and in an
in vitro gut model of C. difficile infection. Poster (B-662), präsentiert
anlässlich der 52. Jahrestagung der Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy (ICAAC) vom 9.-12. September 2012, in San Francisco,
USA.
7. Hecht DW, Osmolski JR, Checknis A, Sambol S, Gerding DN. In vitro activity
of cadazolid against 209 toxigenic isolates of Clostridium difficile. Poster
(E-808), präsentiert anlässlich der 52. Jahrestagung der Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) vom 9.-12.
September 2012, in San Francisco, USA.
8. Locher HH, Pfaff P, Schroeder S, Specklin JL, Hubschwerlen C, Keck W.
Cadazolid, a new quinolonyl oxazolidinone with potent activity against
Clostridium difficile: in vitro antibacterial activity and propensity for
resistance development. Poster (C1-1346), präsentiert anlässlich der 52.
Jahrestagung der Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy (ICAAC) vom 9.-12. September 2012, in San Francisco, USA.
9. Locher HH, Ritz D, Schroeder S, Pfaff P, Knezevic A, Hubschwerlen, C, Keck
W. Cadazolid, a novel quinolonyl-oxazolidinone antibiotic: mode of action
and effect on Clostridium difficile toxin and spore formation. Poster (C1-
1347), präsentiert anlässlich der 52. Jahrestagung der Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) vom 9.-12.
September 2012, in San Francisco, USA.
Actelion Ltd.
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in
Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur
Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-
Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene
Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten
Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan,
Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit
führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die
Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.300 Mitarbeitenden konzentriert sich
Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem
Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an
der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index
SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).
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